2023 AACR年会上和誉医药五项研究成果精彩亮相

　　和誉医药(港交所代码：02256)在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了五项 最新临床前研究结果。

　　Abbisko

　　其中包括其自主研发的已获中美双突破性疗法认定 的CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021） 和可能成为best-in-class的新一代克服耐药突变的EGFR Exon20抑制剂ABSK112 ，以及新一代克服耐药突变的FGFR4 抑制剂ABSK012和FGFR抑制剂ABSK121，新一代KRAS抑制剂ABSK071的最新临床前和转化医学研究进展。

　　和誉医药在本届AACR年会上展示了以下壁报：

　　一、Pimicotinib（ABSK021）

　　CSF-1R强效选择性小分子抑制剂ABSK021在临床前骨肉瘤模型中显示出强大的药效

　　摘要编号: LB329

　　研究背景：

　　骨肉瘤是儿童和年轻人中最常见的原发性恶性骨肿瘤。目前手术联合多种化疗是骨肉瘤患者的标准治疗方法。然而，骨肉瘤转移患者的五年生存率不到 30%，在过去 30 年中长期预后也未得到改善，这是一个高度未被满足的医疗需求。CSF-1/CSF-1R信号通路对于髓系细胞，包括破骨细胞和单核/巨噬细胞的存活、功能、增殖和分化至关重要。据报道，在临床前模型中，靶向肿瘤细胞或者肿瘤相关巨噬细胞上的CSF-1R可以限制骨肉瘤的进展。ABSK021是一个口服，高活性和高选择性的CSF-1R小分子抑制剂，在临床1b试验中对晚期腱鞘巨细胞瘤患者展现出显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。通过一系列临床前体外和体内实验，以及骨肉瘤患者的表达分析，我们证明了ABSK021具有治疗骨肉瘤患者的潜力。

　　结论： ABSK021在临床前骨肉瘤模型中展现出强效的CSF1R活性抑制和相应的抗肿瘤活性。在骨肉瘤患者中也发现了高比例的CSF1R表达，表明ABSK021具有在临床上成为骨肉瘤新的治疗方法的巨大潜力。

　　二、ABSK112

　　潜在最优EGFR exon20突变的小分子抑制剂ABSK112, 具有极佳选择性和入脑特性

　　摘要编号: LB327

　　研究背景：

　　EGFR 外显子20插入突变包括了一系列突变，是临床上确证的致癌性突变，在肺癌和其他多种肿瘤中均有发生。尽管已经有一些EGFR 外显子20插入突变抑制剂进入临床阶段或取得的临床批件，但由于诸如针对野生型EGFR或其他激酶的选择性有限，突变覆盖不完全，以及缺乏入脑特性等问题，在安全性和有效性上还留有很大进步空间。基于此，我们开发了全新的下一代EGFR 外显子20插入突变抑制剂ABSK112。与其他同类抑制剂相比，它表现出针对野生型EGFR和其他激酶的优秀选择性，同时能够覆盖绝大部分 EGFR 外显子20插入突变谱，并且有很好的入脑特性。

　　结论： ABSK112是领先的新一代 EGFR外显子20插入突变抑制剂，具有针对比野生型EGFR的高选择性和高脑穿透能力，并且在各种 EGFR 外显子20插入突变的异种移植模型中具有出色的体内功效，比临床阶段竞争对手具有更广泛的突变覆盖范围。

　　三、ABSK071

　　新一代KRAS G12C抑制剂ABSK071在KRAS G12C突变肿瘤模型中与其他药物联用表现出广泛的联合用药效果

　　摘要编号: LB316

　　研究背景：

　　KRAS基因在人类肿瘤中经常发生突变，在约90%的胰腺癌、约35%的结直肠癌和约25%肺癌病人中会发生KRAS基因的突变。KRAS G12C突变(第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)约占肺癌的14%，结直肠癌的4%，以及胰腺癌的2%。目前，已有两种KRAS G12C共价抑制剂通过FDA的加速审批程序被批准上市，单药用以治疗伴有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它们分别为安进公司的Sotorasib (AMG-510)和Mirati公司的Adagrasib (MRTX-849)。

　　尽管使用KRAS G12C抑制剂的部分患者表现出一定的临床获益，但对大多数患者来说其抗肿瘤效果有限，并且存在潜在的耐药风险。因此，一方面需要开发抗肿瘤活性更好的新一代KRAS G12C抑制剂以提高抗肿瘤效果，另一方面需要通过与其他药物的联合用药来提高KRAS G12C抑制剂的抗肿瘤活性。这些方法可以克服Sotorasib和Adagrasib的局限性，并为患者带来更大的临床获益。

　　结论： ABSK071是新一代KRAS G12C抑制剂，表现出更强的体外生物学活性以及体内抗肿瘤药效。ABSK071与多种靶向治疗药物和免疫治疗药物联用表现出广泛的联合用药效果，预示着其具有更大的联合用药潜力用以治疗更多的KRAS G12C突变的肿瘤患者。

　　四、ABSK012

　　可以克服耐药突变的新一代FGFR4抑制剂的发现和表征

　　摘要编号: LB328

　　研究背景：

　　成纤维细胞生长因子(FGF)19和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4信号通路的过度激活在肝细胞癌(HCC)的癌症发生过程中扮演着非常重要的角色，FGFR4抑制剂也已经在临床实验中显示出对于FGF19过表达病人的药效。然而，所观察到的临床活性经常在几个月后就发生了肿瘤的复发。在大约30%的FGFR4抑制剂有效的病人中都会有获得性的FGFR4耐药突变的发生。类似的FGFR4突变也被发现在7-10%的横纹肌肉瘤(RMS)以及雌激素受体阳性的侵入性的小叶乳腺癌病人中。一代的FGFR4抑制剂对于这些获得性或者新生的耐药突变几乎没有活性。因此，需要新一代的FGFR4抑制剂为病人提供更好的医疗方案。采用计算机辅助结构设计以及药物化学的设计，我们发现了一个新一代的FGFR4抑制剂，ABSK012.它在新生及获得性的FGFR4耐药突变中展现了很强的活性，且对野生型的FGFR4也保留了很强的抑制。

　　结论： 这些数据首次证明了ABSK012是新一代的高选择性的强效小分子 FGFR4 抑制剂，而且可以克服FGFR4的耐药突变。它优秀的临床前性质支持它尽快进入临床开发阶段进行评估

　　五、ABSK121

　　可以克服耐药突变的新一代FGFR抑制剂的发现和表征

　　摘要编号: LB317

　　研究背景：

　　成纤维细胞生长因子受体(FGFR)在肿瘤的发展中有重要的作用，抑制FGFR可以阻碍肿瘤细胞的增殖和生长。有四个选择性的FGFR抑制剂被批准上市(erdafitinib, pemigatinib, infigratinib, 以及 futibatinib)，还有一些其他在临床开发阶段。不幸的是，在这些一代的FGFR抑制剂治疗之后，经常会产生获得性的耐药，而且常常和次生的FGFR2/3激酶区域突变的发生相关。因此选择性的靶向FGFR2/3以及它们的耐药突变，可以为复发的病人提供二代的治疗手段。采用计算机辅助结构设计以及药物化学的设计，我们发现了一个新的下一代的选择性FGFR抑制剂，ABSK121。它在FGFR依赖性的肿瘤模型中展现了非常好的抗肿瘤活性，而且对新生及获得性的FGFR耐药突变都有很强的活性。在本次壁报中，我们展示了ABSK121的临床前体外和体内数据。

　　结论： 这些数据首次证明了ABSK121是新一代的高选择性的强效小分子 FGFR抑制剂，而且可以克服FGFR的耐药突变。它优秀的临床前性质支持它尽快进入临床开发阶段进行评估。